诺奖解读|搞清楚缺氧时细胞里发生的事,能帮我们治疗癌症

诺奖解读|搞清楚缺氧时细胞里发生的事,能帮我们治疗癌症
瑞典卡罗林斯卡学院10月7日宣告,2019年的诺贝尔生理学或医学奖得主为小威廉·G.凯林(William G. Kaelin, Jr.)、彼得·J·拉特克利夫爵士(Sir Peter J. Ratcliffe)和格雷格·L·塞门扎(Gregg L. Semenza),以嘉奖他们发现细胞怎样感知并习惯环境氧含量。动物需求用氧气将食物转化为可运用的能量。尽管从几个世纪前起,人们就了解了氧气的重要性,但长期以来人们一向不清楚细胞究竟是怎么习惯氧气水平的改动的。小威廉·G·凯林(William G. Kaelin Jr.)、彼得·J·拉特克利夫爵士(Sir Peter J. Ratcliffe)和格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)发现了细胞是怎样感知并习惯不断改动的环境氧含量的。他们发现了一种分子机制,可以调理基因的活性以应对不同的氧气水平。本年诺贝尔奖取得者的开创性发现,提醒了生命最重要习惯进程之一背面的机制。他们为咱们了解氧气水平怎么影响细胞代谢和生理功能奠定了根底。这一发现也为有望抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了路途。舞台中心的氧气氧气,组成了大约五分之一的地球大气层。氧气关于动物生命十分重要:简直一切动物细胞中都有线粒体,线粒体运用氧气,然后将食物转化为可以运用的能量。1931年诺贝尔生理学或医学奖的取得者奧托·瓦尔堡(Otto Warburg),现已提醒了这种转化是一个酶促进程。这些机制在演化进程中开展,以保证能给安排和细胞供给满足的氧气。在颈部两头、毗连大血管的颈动脉体,包含了专门的细胞来感触血液中的氧气水平。1938年的诺贝尔生理学或医学奖颁发了柯奈尔·海门斯(Corneille Heymans),赞誉他关于血液氧气的发现。他发现了由颈动脉体所感触的血液氧气怎么经过直接与大脑沟通,以操控咱们的呼吸频率。右颈部浅层的解剖,显现出颈动脉和锁骨下动脉丨Wikipedia/Henry Vandyke Carter缺氧诱导因子(HIF)进场除了颈动脉体操控着对缺氧的快速习惯之外,还有其他根本的生理习惯机制。缺氧引起的一个要害生理反响是促红细胞生成素(EPO)水平升高,然后导致红细胞生成添加。早在20世纪初,人们就现已知道激素极大地影响着红细胞的生成,但不知道这个进程自身是怎么被氧气操控的。格雷格·塞门扎研讨了促红细胞生成素(EPO)基因,以及它是怎么被氧气的不同浓度所调理的。对基因修饰小鼠的研讨发现,坐落EPO基因周围的特定 DNA 片段调理着对缺氧的反响。彼得·J·拉特克利夫爵士也研讨了EPO基因的氧依靠调理机制。两个研讨小组都发现,这种氧感应机制不只存在于正常发作EPO的肾细胞中,更是存在于简直一切的安排中。这些重要发现标明,氧感应机制在许多不同类型的细胞中都是普遍存在并发挥效果的。彼得·J·拉特克利夫爵士 | 牛津大学塞门扎期望确认介导此反响的细胞成分。在体外培育的肝脏细胞中,他发现了一种蛋白复合物,这种复合体与特定的DNA片段结合,在不同氧含量下发作不同的反响。他称这个复合物为缺氧诱导因子(HIF)。接下来,研讨者们开端尽力纯化HIF复合物。1995年,塞门扎宣布了他的一些要害发现,包含判定出了编码HIF的基因。他发现,HIF由两种不同的DNA结合蛋白组成,也便是所谓“转录因子”,现在它们被称为HIF-1α和ARNT。现在研讨者们可以开端解开这一谜题,以便了解这一进程还触及哪些其他因子,及其背面的机制。格雷格·塞门扎希佩尔-林道综合征(VHL):意外的同伴当氧气含量较高时,细胞内含有十分少的HIF-1α。但是,当氧气含量低时,HIF-1α的含量就会添加,所以它就可以结兼并调理EPO基因,以及其他含有HIF结合片段的基因。(当氧含量低(缺氧)的时分,HIF-1α被保护住不会降解,并在细胞核里集合。它和ARNT相效果,并结合到特定DNA序列的缺氧调控基因(HRE)上(1)。在正常的氧气水平下,HIF-1α会由蛋白酶体快速降解(2)。氧气经过为HIF-1α添加羟基(OH)调控了这一降解进程(3)。然后VHL蛋白就可以辨认HIF-1α并组成一个复合体,依据氧气浓度决议是否使它降解。丨诺贝尔奖官网)数个研讨团队的研讨显现,在缺氧的时分,平常本应敏捷降解的HIF-1α会被阻挠降解。在正常的氧浓度下,名叫蛋白酶体的细胞器会将HIF-1α降解(蛋白酶体是由2004年诺贝尔化学奖得主阿龙·切哈诺沃、欧文·罗斯和阿夫拉姆·赫什科发现的)。在这种情况下,一种名叫泛素的小肽会被加到HIF-1α蛋白上。泛素就像是一个标签,符号取要在蛋白酶体被降解的蛋白质。而泛素对HIF-1α的结合怎么随氧含量而改动仍然是一个中心问题。答案来自一个意料之外的方向。大约在塞门扎和拉特克利夫探究EPO基因的一同,癌症研讨者小威廉·G·凯林正在研讨一种遗传综合征——希佩尔-林道综合征(VHL综合征)。在带着VHL骤变的宗族中,这种遗传病会明显添加患上某些癌症的危险。凯林证明,VHL基因会编码一种避免癌症发作的蛋白。他还证明,缺少功能性VHL基因的癌细胞表达出反常高水平的低氧调控基因;但当VHL基因被转入癌细胞时后者就会康复正常水平。这是一条重要的头绪,标明VHL参加操控了对低氧状况的呼应。威廉·G·凯林的自拍,布景为因癌症逝世的亡妻丨诺贝尔奖官方推特其他一些研讨组供给了更多头绪,标明VHL是一个复合物的组成部分,该复合物以泛素符号蛋白质,使其被蛋白酶降解。拉特克利夫和他的研讨组随后得出要害发现:VHL可以在生理水平与HIF-α发作相互效果,在正常氧气水平下,后者的降解需求这一进程。这一发现定论性地将VHL和HIF-1α联络在了一同。氧气调理HIF的平衡至此大部分拼图块都拼上了,但还剩下一片:氧气是怎么调理VHL和HIF-1α之间的交互的。咱们的查找聚集到了HIF-1α蛋白质中一个特定的部分,这部分已知对依靠VHL的降解至关重要。凯林和拉特克利夫都置疑,感知氧气的要害就在这个蛋白质结构域之中。2001年,两篇一同发布的文章都发现,在正常的氧气水平下,HIF-1α的两个特定位点上会被添上羟基(见图1)。对蛋白质的这一改动——叫做脯氨酰羟化——使得VHL可以辨认并结合HIF-1α。这就解说了正常的氧气浓度怎样操控了HIF-1α的快速降解:靠的是对氧灵敏的酶(即脯氨酰羟化酶)。拉特克利夫等人接下来的研讨指出了详细哪些脯氨酰羟化酶触及其间。研讨还显现,HIF-1α激活基因的才能是受依靠氧气浓度的羟基化所调理的。诺奖得主们至此现已彻底阐明晰氧气感知机制,并说明晰它的每一步机理。氧感应机制的生理学和病理学因为几位诺贝尔奖得主的开创性作业,咱们对不同的氧气水平怎么调理根本的生理进程有了更多的了解。氧感应能使细胞习惯机体处于低氧水平常的推陈出新。例如,剧烈运动时,此反响就发作在肌肉中。氧感应操控细胞习惯进程的比方还有许多,比方影响新血管的生成和红细胞的发作、参加微调机体的免疫系统和许多其他生理功能。在胎儿发育进程中,氧感应机制对操控正常血管的构成和胎盘的发育也至关重要。氧感应是许多疾病的中心。例如,缓慢肾功能衰竭患者常因EPO表达削减而呈现严峻贫血。如前所述,由肾脏中的细胞发作的EPO,对操控红细胞的生成至关重要。此外,氧感应机制在癌症中有重要效果。在肿瘤中,氧感应机制会影响血管的构成、重塑代谢以使癌细胞许多增殖。许多大学的实验室和制药公司正投入力气,开发经过激活或阻断氧感应机制以干涉疾病状况的药物。(本次获奖的氧感应机制对生理学有重要意义,咱们的推陈出新、免疫反响和习惯运动的才能都离不开此机制。许多病理进程也遭到氧感应机制的影响。现在制药业正投入力气经过按捺或激活氧气调理机制来开发新药,以医治贫血、癌症和其他疾病丨诺贝尔奖官网)小威廉·G·凯林(William G.Kaelin, Jr.)于1957年出生于纽约。他取得了杜克大学的医学博士学位,曾在约翰·霍普金斯大学和达纳-法伯癌症研讨所进行内科和肿瘤学的专业培训。他在达纳-法伯癌症研讨所建立了自己的研讨实验室,并于2002年成为哈佛医学院的教授。且自1998年以来,他一向是霍华德·休斯医学研讨所的研讨员。彼得·J·拉特克利夫爵士(Sir Peter J. Ratcliffe)于1954年出生于英国兰开夏郡。他在剑桥大学冈维尔与凯斯学院学习医学,并在牛津大学进行了肾脏病学的专业培训。尔后,他在牛津大学成立了一个独立的研讨小组,并于1996年成为教授。他仍是伦敦弗朗西斯·克里克研讨所(Francis Crick Institute)的临床研讨主任、牛津大学标靶研制院(Target Discovery Institute)主任和路德维希癌症研讨所的成员。格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)于1956年生于纽约。他从哈佛大学取得了生物学学士学位,于1984年取得宾夕法尼亚大学医学院的医学博士学位,并在杜克大学接受了儿科专业的练习。塞门扎在约翰·霍普金斯大学进行了博士后练习,并在那里建立了独立的研讨小组。1999年,他成为了约翰·霍普金斯大学的教授,并自2003年以来担任约翰·霍普金斯细胞工程研讨所血管研讨方案的主任。文章来历:果壳网

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